杜畿字伯侯，京兆杜陵县人。幼年父母双亡，继母虐待他，他却孝顺出了名。二十岁时在郡中担任功曹，又暂时署理郑县的县令。县里关押了几百人，杜畿亲自审问，衡量犯人罪行的轻重，都一一定案发送，虽然不是都判处得很妥当，郡中人们已经对他这样年轻有主见感到惊奇。曹操委任他为司空司直，又升任护羌校尉，让他持节，兼任西平太守的职务。
曹操已经平定了河北，高干在并州反叛。当时河东太守王邑被朝廷征召，河东人卫固、范先表面以请求封地为名，背地里却同高干勾结。曹操对荀彧说：“关西的那些将领凭借险要的地形和骑兵，要是去征剿他们一定会引起叛乱。张晟在殽山、渑水之间作乱，向南联络刘表，卫固等人也效法张晟，我担心他们为害太深。河东郡依山绕河，是当今天下的战略要地。请您为我推荐像萧何、寇恂那样的人去镇守河东。”荀彧说：“杜畿是合适的人选。”于是曹操追授杜畿河东太守的职务。卫固等人派了几千人马截断去陕津的路，杜畿到了那儿不能渡过黄河。有人对杜畿说：“应该派大军来。”杜畿说：“河东郡有三万户人家，决不是人人都想作乱。现在如果大兵压境，把他们逼急了，想做好事也找不到带头的，就一定会因为惧怕而服从卫固。卫固一旦消除后顾之忧，必然要拼死抵抗。我们讨伐他如果不能取胜，四周的邻郡就会响应他，天下的变乱就平息不了了。如果我们能够取胜，也是摧残一郡的百姓。”杜畿单身前去，出其不意。卫固为人计谋很多，但缺乏决断的能力。他在郡城呆一个月，设法用计困住卫固。
碰上张白骑的人马攻打东垣，高干的叛军进入濩泽，上党一带各县杀死县官，弘农郡扣押了郡守，卫固等人秘密调遣军队而调兵还没有到。杜畿就单独率领几十名骑兵赶到张辟坚守，遇上朝廷的大兵前来征剿，高干、张晟都被打败，卫固等人被抓获斩首。杜畿赦免了卫固等人的余党，让他们回复过去的居住产业。那时候全国的郡县都残破不全，河东郡是最先平定的，而且损失也少。杜畿治理这个郡，推崇宽松的政策，让百姓休养生息。有人曾经打官司，互相争讼，杜畿亲自为双方陈说大义，让他们回去认真思索，如果还有什么要申诉的，再到官府申诉。郡中下属各县，推举出孝子、贞妇、顺孙，杜畿都免除他们的徭役，并随时慰问勉励他们。逐步地开始督促百姓养牛和牝马，直到猪、狗、鸡，都有具体的章程制度。在冬天整治戎装，讲习武艺，又开设学宫，杜畿亲自讲授儒家的经典，郡中风气也因而有所变化。
韩遂、马超叛变的时候，弘农郡、冯翊郡很多县邑都起兵响应他们。河东郡虽然同敌境相连，百姓却没有二心。曹操征伐汉中，调遣河东郡的五千民夫担任运输工作。这些人自发地互相勉励说：“人总免不了一死，可不能辜负了我们的太守。”始终没有一个人逃跑，杜畿就是这样得人心。
魏国建立以后，用杜畿为尚书。事情定下来以后，朝廷又下令说：“过去萧何平定关中，寇恂平定河内，您也有他们那样的功劳，即将授予您纳言的职位。但是又考虑到河东郡是我的股肱要地、充实储备的所在，占据那里就足能控制全国，所以还要麻烦您去那里坐镇。”杜畿在河东十六年，他的治理总是全国最好的。